Клиническая детская дерматология Открытый доступ

Абстрактный

Клиническая педиатрия 2020: Механизмы, лежащие в основе задержки роста плода, вызванной глюкокортикоидами: подход системной медицины - Крессида Мокси - Манчестерский университет

Крессида Мокси

Глюкокортикоиды являются простейшими противовоспалительными капсулами, доступными для лечения хронических воспалительных заболеваний, включая астму. Однако внутренняя или приобретенная резистентность к противовоспалительным движениям глюкокортикоидов ограничивает их программное обеспечение. Различные ткани одного и того же пациента могут также различаться по чувствительности к глюкокортикоидам, что позволяет предположить, что именно хроническая воспалительная фиброзная микросреда отвечает за локализованную резистентность к действию глюкокортикоидов. Важно отметить, что большинство исследований на данный момент, изучающих механизмы резистентности к глюкокортикоидам, были нацелены на механизмы в клетках с иммунной и/или воспалительной характеристикой номер один. Однако значительная часть эффективности глюкокортикоидных средств обусловлена ​​движениями на резидентных структурных мобильных типах в воздушных путях. Эпителий, особенно как место отложения вдыхаемых глюкокортикоидов, является ключевой целью действия глюкокортикоидов. Таким образом, понимание механизмов резистентности эпителиальных клеток к глюкокортикоидам может привести к появлению новых терапевтических целей.

Данные, представленные в этой диссертации, предоставили первичное доказательство того, что TGF-β индуцирует устойчивость к механизмам трансактивации глюкокортикоидов в дифференцированных первичных бронхиальных эпителиальных клетках на границе раздела воздух-жидкость. Аналогичным образом, комбинация TNFα, IL-4 и IL-13, каждый из которых считается индуктором нечувствительности к глюкокортикоидам в воспалительных клеточных типах, дополнительно доказано, что она нарушает механизмы трансактивации глюкокортикоидов в дифференцированных ALI бронхиальных эпителиальных клетках номер один. Также предоставлено первичное доказательство того, что состав субэпителиального внеклеточного матрикса влияет на чувствительность к глюкокортикоидам сверхлежачих эпителиальных клеток. Данные в этой диссертации, в частности, указывают на новые механизмы, индуцируемые TGF-β, как на цели для восстановления чувствительности к глюкокортикоидам, поскольку TGF-β, по-видимому, вызывает нарушение глюкокортикоидов сильнее, быстрее и в большем количестве, чем совокупность TNFα, IL-4 и IL-13.

Это исследование внесло вклад в развитие рамок доказательств того, что резистентность к глюкокортикоидам происходит в эпителиальных клетках. Кроме того, посредством идентификации медиаторов, которые вызывают нечувствительность к глюкокортикоидам в эпителиальных клетках, и систематического исследования молекулярных механизмов, посредством которых эта нечувствительность вызывается, этот взгляд предоставил новое восприятие новых сигнальных путей, которые могут быть центрированы терапевтически для восстановления чувствительности к глюкокортикоидам.

Предыстория : Чрезмерное воздействие глюкокортикоидов (ГК) вовлечено в патогенез ограничения роста плода (ЗРП). ЗРП, вызванное ГК, связано с нарушением ангиогенеза и клеточного выживания у животных и в моделях in vitro. Хотя общеизвестно, что ГК подавляют многие ангиогенные и ростовые элементы, мировые результаты воздействия ГК на транскриптом плаценты человека остаются плохо изученными. 

Гипотеза : Мы выдвинули гипотезу, что средство GC изменяет плацентарный транскриптом и приводит к экспрессии генов выше ангиогенных и мобильных элементов выживания в эксплантатах ворсинок плаценты человека.  

Методы : Микрочиповая статистика из обработанных GC человеческих плацентарных эксплантатов первого триместра стала использоваться для создания иерархической модели сообщества с использованием Cytoscape 2.8.3. Главные регуляторы сети были идентифицированы путем причинной оценки с использованием программного обеспечения Ingenuity Pathway Analysis и нанесены на карту сети. Главные регуляторы, которые, как ожидается, изменят ангиогенные и клеточные факторы выживания хобби (VEGF-A, IL-8, FGF2, HBEGF, TGFb3), были приоритетными с использованием строгих стандартов снижения. Измененная транскрипционная экспрессия главных регуляторов была протестирована в обработанных GC плацентарных эксплантатах первого триместра с использованием qRT-PCR.  

Результаты : глобальный сетевой анализ выявил 12 регуляторов захвата транскриптома плаценты, стимулируемого GC, с фокусом на ангиогенных и мобильных путях выживания. Исследование валидации QRT-PCR дополнительно выявило это на пяти главных регуляторах (ZBTB16, TLR4, FKBP5, PIK3R1 и ACVR1) с чрезмерной сетевой центральностью и регуляцией набора нижестоящих генов. 

Заключение : Это исследование выявило ключевые и новые регуляторы транскриптома плаценты, вызванного GC, с фокусом на ангиогенных и мобильных путях выживания. Эти результаты вносят вклад в продвинутое понимание механизмов, лежащих в основе вызванного GC FGR.