गैब्रिएल सैडोव्स्की
अमूर्त
उच्च प्रभाव वाली दवाइयों की पहचान (जैव) चिकित्सा अनुसंधान द्वारा लगातार की जाती है, जिनमें गंभीर सभ्यता रोगों के उपचार की उच्च क्षमता होती है। हालाँकि, ऐसी दवाएँ अक्सर पानी में (और इस प्रकार बायोरेलेवेंट मीडिया में) बहुत कम घुलनशीलता प्रदर्शित करती हैं। चूँकि वे भंडारण के दौरान या प्रशासन के बाद क्रिस्टलीकृत हो जाती हैं, इसलिए उनका उपयोग भविष्य की पीढ़ी की दवाइयों के विकास के लिए नहीं किया जा सकता है। इसलिए, वर्तमान में विकास के तहत लगभग 80% आशाजनक दवाएँ कभी भी दवा नहीं बन पाती हैं। दवाओं की जैव उपलब्धता बढ़ाने के लिए कई दृष्टिकोण मौजूद हैं। उनमें से अधिकांश का उद्देश्य दवा को कम-स्थिर लेकिन बेहतर-घुलनशील संशोधन में तैयार करना है, जिसका उद्देश्य एक्सीसिएंट्स, जैसे पॉलिमर की मदद से स्थिर करना है। हालाँकि, किसी दी गई दवा के लिए सही एक्सीसिएंट ढूँढना काफी मुश्किल है और आजकल आमतौर पर महंगी हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग तकनीकों की सहायता से "परीक्षण और त्रुटि" दृष्टिकोण द्वारा स्थापित किया जाता है। इसके परिणामस्वरूप उन्नत फॉर्मूलेशन के विकास के लिए भारी लागत आती है और - जब कोई उपयुक्त फॉर्मूलेशन नहीं मिलता है - तो बहुत सारी बहुत ही आशाजनक दवाओं को दवा में इस्तेमाल होने से भी रोकता है। चूंकि दवाइयों के निर्माण और उपयोग के बीच आमतौर पर दवाइयों के निर्माण को संग्रहीत करना पड़ता है, इसलिए यह भी सुनिश्चित किया जाना चाहिए कि इस अवधि के दौरान उनके गुणों में कोई बदलाव न हो। यह सबसे अच्छा तब सुनिश्चित होता है जब वे ऊष्मागतिकीय रूप से स्थिर होते हैं, यानी दवा की सांद्रता दवा की घुलनशीलता से कम होती है। उत्तरार्द्ध दवा और सहायक पदार्थों के प्रकार, तापमान और सापेक्ष आर्द्रता से काफी हद तक प्रभावित होता है। यह दिखाया जाएगा कि ASD में दवा की घुलनशीलता पर आर्द्रता के प्रभाव के साथ-साथ उनकी गतिज स्थिरता का अनुमान ऊष्मागतिकीय मॉडल (1-3, 5) का उपयोग करके लगाया जा सकता है। यह जानकारी प्रदान करता है कि ASD आर्द्र परिस्थितियों में क्रिस्टलीकृत (अस्थिर) होगा या नहीं। हालांकि, क्रिस्टलीकरण गतिकी की जांच आमतौर पर क्रिस्टलीयता की आवर्ती जांच के साथ समय लेने वाले दीर्घकालिक प्रयोगों द्वारा की जाती है, उदाहरण के लिए एक्स-रे विवर्तन द्वारा। इस कार्य में यह भी प्रदर्शित किया जाएगा कि ASD में दवा क्रिस्टलीकरण की गतिकी को केवल साधारण जल-शोषण माप के आधार पर निर्धारित किया जा सकता है, जिसे आर्द्र परिस्थितियों में पॉलिमर में दवा की घुलनशीलता के अत्याधुनिक थर्मोडायनामिक मॉडलिंग के साथ जोड़ा जाता है। उत्तरार्द्ध ASD में जल सोखना और दवा क्रिस्टलीकरण के पारस्परिक प्रभाव को ध्यान में रखने की अनुमति देता है और इस प्रकार अवशोषित पानी और क्रिस्टलीकृत दवा की मात्रा का एक साथ पूर्वानुमान लगाने की अनुमति देता है। इस प्रकार समय के कार्य के रूप में प्रायोगिक जल सोखना जानने से अतिरिक्त एक्स-रे माप की आवश्यकता के बिना सीधे ASD क्रिस्टलीयता प्राप्त होती है। खराब जल-घुलनशील दवाओं की घुलनशीलता बढ़ाने के लिए दवा उद्योग में अनाकार ठोस फैलाव (ASD) का व्यापक रूप से उपयोग किया गया है। हालाँकि, भौतिक स्थिरता, फॉर्मूलेशन विकास के लिए सबसे चुनौतीपूर्ण मुद्दों में से एक बनी हुई है।कई कारक विभिन्न तंत्रों के माध्यम से शारीरिक स्थिरता को प्रभावित कर सकते हैं, और इसलिए इन कारकों की गहन समझ आवश्यक है।
दवा वैज्ञानिकों की अनाकार दवा निर्माणों में विशेष रूप से उनकी उच्च विघटन दर के कारण रुचि बढ़ रही है। परिणामस्वरूप, इन निर्माणों का संपूर्ण लक्षण वर्णन और विश्लेषण दवा उद्योग के लिए अधिक से अधिक महत्वपूर्ण होता जा रहा है। यहाँ, एक अनाकार दवा यौगिक, इंडोमेथेसिन के क्रिस्टलीकरण की निगरानी के लिए प्रतिदीप्ति-आजीवन-इमेजिंग माइक्रोस्कोपी (FLIM) का उपयोग किया गया था। प्रारंभ में, हमने उनके समय-समाधान प्रतिदीप्ति के आधार पर विभिन्न ठोस इंडोमेथेसिन रूपों, अनाकार और γ- और α-क्रिस्टलीय की पहचान की। अध्ययन किए गए सभी इंडोमेथेसिन रूपों ने विशिष्ट प्रतिदीप्ति जीवनकाल और आयामों के साथ द्विघातीय क्षय दिखाया। इस जानकारी का उपयोग करते हुए, 60 °C में भंडारण पर अनाकार इंडोमेथेसिन के क्रिस्टलीकरण की FLIM के साथ 10 दिनों तक निगरानी की गई। क्रिस्टलीकरण की प्रगति को FLIM छवियों और छवियों से निकाले गए प्रतिदीप्ति-क्षय वक्रों दोनों में जीवनकाल परिवर्तनों के रूप में पता लगाया गया था। प्रतिदीप्ति-जीवनकाल आयामों का उपयोग क्रिस्टलीकरण प्रक्रिया के मात्रात्मक विश्लेषण के लिए किया गया था। हमने यह भी प्रदर्शित किया कि नमूने का प्रतिदीप्ति-जीवनकाल वितरण क्रिस्टलीकरण के दौरान बदल गया, और जब नमूने को मापने के समय के बीच स्थानांतरित नहीं किया गया, तो जीवनकाल वितरण का उपयोग प्रतिक्रिया गतिकी के विश्लेषण के लिए भी किया जा सकता है। अनाकार ठोस फैलाव के पुनःक्रिस्टलीकरण से विघटन दर में कमी आ सकती है, और परिणामस्वरूप जैव उपलब्धता कम हो सकती है। इस कार्य का उद्देश्य अनाकार दवा-बहुलक ठोस फैलाव के पुनःक्रिस्टलीकरण को नियंत्रित करने वाले कारकों को समझना और उनकी भौतिक स्थिरता का सटीक रूप से अनुमान लगाने में सक्षम गतिकी मॉडल विकसित करना है। नियंत्रित तापमान और सापेक्ष आर्द्रता पर संग्रहीत प्रारंभिक अनाकार एफ़ैविरेंज़-पॉलीविनाइलपाइरोलिडोन ठोस फैलाव के लिए विभेदक स्कैनिंग कैलोरीमेट्री का उपयोग करके पुनःक्रिस्टलीकरण गतिकी को मापा गया। पुनःक्रिस्टलीकरण दर स्थिरांक और क्रिस्टल विकास की सूक्ष्म ज्यामिति का अनुमान लगाने के लिए प्रायोगिक मापों को एक नए गतिज मॉडल द्वारा फिट किया गया था। नए गतिज मॉडल का उपयोग अनाकार ठोस फैलाव स्थिरता के शासक कारकों को दर्शाने के लिए किया गया था। तापमान को एरेनियस तरीके से एफ़ैविरेंज़ के पुनर्क्रिस्टलीकरण को प्रभावित करते हुए पाया गया, जबकि पुनर्क्रिस्टलीकरण दर स्थिरांक को सापेक्ष आर्द्रता के साथ रैखिक रूप से बढ़ते हुए दिखाया गया। पॉलिमर सामग्री ने क्रिस्टलीकरण सक्रियण ऊर्जा को बढ़ाकर और संतुलन क्रिस्टलीयता को कम करके पुनर्क्रिस्टलीकरण प्रक्रिया को काफी हद तक बाधित किया। नए गतिज मॉडल को मॉडल फिट और प्रयोग माप के बीच अच्छे समझौते द्वारा मान्य किया गया था। पॉलीविनाइलपाइरोलिडोन में थोड़ी वृद्धि के परिणामस्वरूप एफ़ैविरेंज़ अनाकार ठोस फैलाव की स्थिरता में पर्याप्त वृद्धि हुई। नए स्थापित गतिज मॉडल ने अव्रामी समीकरण की तुलना में अधिक सटीक भविष्यवाणियां प्रदान कीं।
विकास में खराब घुलनशील दवा यौगिकों के लिए अनाकार ठोस फैलाव (ASD) का उपयोग बढ़ती आवृत्ति के साथ किया जा रहा है। इन प्रणालियों में एक बहुलक द्वारा स्थिर एक अनाकार सक्रिय दवा घटक होता है जो बेहतर भौतिक और समाधान स्थिरता के साथ एक प्रणाली का उत्पादन करता है। ASD को आमतौर पर एक सक्रिय दवा घटक की स्पष्ट घुलनशीलता में सुधार करने के साधन के रूप में माना जाता है। यह समीक्षा स्थिरता को समझने और भविष्यवाणी करने पर जोर देने के साथ ASD की तैयारी और लक्षण वर्णन के तरीकों पर चर्चा करेगी। सुपरसैचुरेशन की सैद्धांतिक समझ और इन विवो प्रदर्शन की भविष्यवाणी पर जोर दिया जाएगा। इसके अतिरिक्त, ASD विकसित करते समय जोखिम और प्रमुख नुकसानों की समझ देने के लिए प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल विकास प्रयासों का सारांश प्रस्तुत किया जाएगा। अनाकार ठोस फैलाव का उपयोग उनके विघटन की दर और सीमा में सुधार करके खराब घुलनशील दवाओं की जैव उपलब्धता को बढ़ाने के लिए एक दिलचस्प रणनीति है। भौतिक रसायन विज्ञान और उनके इन विवो व्यवहार की समझ की कमी अभी भी दवा उद्योग में पूर्ण सफलता में बाधा डालती है।
जीवनी
गैब्रिएल सैडोव्स्की टीयू डॉर्टमुंड विश्वविद्यालय में थर्मोडायनामिक्स की पूर्ण प्रोफेसर हैं। वह नॉर्थ राइन-वेस्टफेलिया के विज्ञान और कला अकादमी और जर्मन एकेडमी ऑफ इंजीनियरिंग साइंसेज की सदस्य हैं। वह जर्मन वर्किंग पार्टी थर्मोडायनामिक्स की अध्यक्ष हैं और यूरोपीय वर्किंग पार्टी थर्मोडायनामिक्स और ट्रांसपोर्ट प्रॉपर्टीज में जर्मन प्रतिनिधि हैं। वह रासायनिक, जैव रासायनिक और फार्मास्युटिकल इंजीनियरिंग के क्षेत्र में उच्च-प्रतिष्ठा पत्रिकाओं में लगभग 200 वैज्ञानिक प्रकाशनों की लेखिका हैं। उनके शोध का मुख्य फोकस जटिल प्रणालियों के थर्मोडायनामिक गुणों का अध्ययन करना है, जिसमें विशेष जोर दिया गया है, लेकिन यह जैविक और फार्मास्युटिकल अणुओं तक ही सीमित नहीं है। उन प्रणालियों की थर्मोडायनामिक स्थिरता का मॉडल बनाने के लिए, उनके समूह ने वर्तमान में दुनिया भर में सबसे अधिक इस्तेमाल किया जाने वाला थर्मोडायनामिक मॉडल पीसी-एसएएफटी विकसित किया, जिसे 2001 में प्रकाशित किया गया था। उन्हें अपने काम के लिए कई पुरस्कार मिले, जिनमें सबसे प्रतिष्ठित पुरस्कार 2011 में जर्मन साइंस फाउंडेशन का गॉटफ्रीड विल्हेम लीबनिज पुरस्कार था।
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