Журнал ВИЧ и ретровируса Открытый доступ

Абстрактный

Высокая концентрация PGE2 у мышей с ожирением, вызванным диетой, приводит к нарушению врожденного иммунного ответа на инфекцию вируса гриппа H1N1

Анна JX Чжан, Йетта YX Чан, Эндрю CY Ли, Хоушун Чжу, Леонарди Гозали, Вингер WN Мак, Кан Ли и Квок-Юнг Юэнь

Чтобы лучше понять, как ожирение приводит к повышенной восприимчивости к вирусным инфекциям, и разработать эффективные методы лечения, мы использовали модель мышей с ожирением, вызванным диетой, чтобы продемонстрировать, что хорошо известный хронический системный воспалительный статус, связанный с ожирением, сильно влияет на врожденную защиту дыхательной системы. Значительное повышение воспалительных цитокинов (IL1, IL-6 и TNFα и хемокинов (MCP-1, MIP1 и RANTES и т. д.) было обнаружено с помощью мультиплексного иммуноанализа на основе шариков в гомогенатах легочной ткани тучных мышей по сравнению с мышами с нормальным весом и худыми мышами. В то же время у тучных мышей наблюдалась значительно более высокая концентрация липидного воспалительного медиатора, простагландина E2, в легких и сыворотке. Циклооксигеназа 2 (COX2) и другие гены, участвующие в биосинтезе PGE2, также были значительно повышены в легочных тканях тучных мышей. Было показано, что PGE2 модулирует иммунные и воспалительные реакции. Однако было обнаружено, что усиленные легочные воспалительные медиаторы оказывают отрицательное воздействие или иммуносупрессивные эффекты против инфекции гриппа в нашей модели животных. Когда этим мышам с ожирением интраназально вводили вирус пандемического H1N1 2009 года, у них наблюдался только притупленный врожденный ответ, демонстрирующий отсроченную индукцию гена цитокина и меньше инфильтрации воспалительных клеток в месте инфекции на 1-й и 3-й день после заражения (pi), в то время как у худых мышей наблюдался быстрый и более высокий уровень провоспалительных цитокинов, интерферона типа I и индукции противовоспалительного цитокина IL10. Наше исследование in vitro также продемонстрировало подавление цитокиновых реакций на стимуляцию ЛПС в альвеолярных макрофагах (AM) тучных мышей, чем у худых мышей AM; кроме того, мы продемонстрировали, что иммуносупрессивные вещества в гомогенатах легких тучных мышей могут быть отнесены к PGE2. Для дальнейшего подтверждения этого вывода мы лечили тучных мышей парацетамолом (100 мг/кг) в течение трех дней до
заражения вирусом и обнаружили, что экспрессия генов цитокинов была значительно повышена по сравнению с нелечеными мышами на 1-й, 3-й день после заражения. Лечение только парацетамолом, начатое за три дня до заражения и продолжавшееся шесть дней после заражения, также улучшило тяжесть заболевания у инфицированных H1N1 тучных мышей, показав меньшую потерю веса, меньшие патологические изменения в легких и улучшенную выживаемость. В заключение, наши данные указывают на то, что уже существующие высокие уровни легочного PGE2 играют важную роль в подавлении врожденного ответа тучных мышей на инфекцию гриппа, а модуляция продукции PGE2 парацетамолом может помочь уменьшить воздействие вирусной инфекции гриппа.

Примечание: эта работа была представлена ​​на 8- ^й Международной конференции по инфекционным заболеваниям, 7–8 июня 2018 г., Лондон, Великобритания.