Американский журнал доставки лекарств и терапии Открытый доступ

Абстрактный

Физическая стабильность и кристаллизация лекарственных средств в аморфной твердой дисперсии

Садовский

Высокоэффективные фармацевтические препараты постоянно выявляются в ходе (био)медицинских исследований, с высоким потенциалом для лечения тяжелых заболеваний цивилизации. Однако такие препараты часто демонстрируют очень низкую растворимость в воде (и, следовательно, в биорелевантных средах). Поскольку они имеют тенденцию кристаллизоваться во время хранения или после введения, их нельзя использовать для разработки фармацевтических препаратов будущего поколения. Поэтому около 80% перспективных препаратов, которые в настоящее время разрабатываются, так и не становятся лекарствами. Существует несколько подходов к повышению биодоступности лекарств. Большинство из них направлены на формулирование препарата в менее стабильной, но лучше растворимой модификации, которая должна стабилизироваться с помощью вспомогательных веществ, например полимеров. Однако найти правильный вспомогательный компонент для данного препарата довольно сложно, и сегодня обычно устанавливают методом «проб и ошибок» с помощью дорогостоящих высокопроизводительных методов скрининга. Это приводит к огромным затратам на разработку передовых формул и — когда не найдена подходящая формула — даже препятствует применению огромного количества очень перспективных препаратов в медицине вообще. Поскольку фармацевтические составы обычно необходимо хранить между производством и использованием, необходимо гарантировать, что их свойства не изменятся в течение этого периода.

Это лучше всего обеспечивается, когда они термодинамически стабильны, т. е. при концентрациях препарата ниже растворимости препарата в рецептуре. Последняя в значительной степени зависит от вида препарата и вспомогательных веществ, температуры и относительной влажности. Будет показано, что влияние влажности на растворимость препарата в АСД, а также на их кинетическую стабильность можно предсказать с помощью термодинамических моделей (1-3, 5). Это дает информацию о том, будет ли АСД кристаллизоваться (дестабилизироваться) во влажных условиях или нет. Однако исследование кинетики кристаллизации обычно выполняется с помощью трудоемких долгосрочных экспериментов с повторяющимися исследованиями кристалличности, например, с помощью рентгеновской дифракции. Поэтому в этой работе также будет показано, что кинетика кристаллизации препарата в АСД может быть определена только на основе простых измерений сорбции воды в сочетании с современным термодинамическим моделированием растворимости препарата в полимерах во влажных условиях. Последнее позволяет учитывать взаимное влияние сорбции воды и кристаллизации препарата в ASD и, таким образом, одновременно прогнозировать количество поглощенной воды и кристаллизованного препарата. Таким образом, знание экспериментальной сорбции воды как функции времени напрямую обеспечивает кристалличность ASD без необходимости дополнительных рентгеновских измерений. Аморфные твердые дисперсии (ASD) широко используются в фармацевтической промышленности для повышения растворимости плохо растворимых в воде препаратов. Однако физическая стабильность остается одним из самых сложных вопросов при разработке рецептуры. На физическую стабильность могут влиять многие факторы через различные механизмы, и поэтому требуется глубокое понимание этих факторов.

Ученые-фармацевты все больше интересуются аморфными лекарственными формами, особенно из-за их более высоких скоростей растворения. Следовательно, тщательная характеристика и анализ этих формул становятся все более и более важными для фармацевтической промышленности. Здесь флуоресцентная микроскопия с визуализацией в течение жизни (FLIM) использовалась для контроля кристаллизации аморфного фармацевтического соединения, индометацина. Первоначально мы идентифицировали различные твердые формы индометацина, аморфные и γ- и α-кристаллические, на основе их разрешенной во времени флуоресценции. Все изученные формы индометацина показали биэкспоненциальные затухания с характерными временами жизни и амплитудами флуоресценции. Используя эту информацию, кристаллизация аморфного индометацина при хранении при 60 °C отслеживалась в течение 10 дней с помощью FLIM. Ход кристаллизации был обнаружен как изменение времени жизни как на изображениях FLIM, так и на кривых затухания флуоресценции, извлеченных из изображений. Амплитуды времени жизни флуоресценции использовались для количественного анализа процесса кристаллизации. Мы также продемонстрировали, что распределение времени жизни флуоресценции образца изменялось во время кристаллизации, и когда образец не перемещался между измерениями, распределение времени жизни также можно было использовать для анализа кинетики реакции. Перекристаллизация аморфных твердых дисперсий может привести к потере скорости растворения и, следовательно, к снижению биодоступности. Целью данной работы является понимание факторов, управляющих перекристаллизацией аморфных твердых дисперсий лекарственного полимера, и разработка кинетической модели, способной точно предсказать их физическую стабильность.

Кинетика рекристаллизации измерялась с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии для изначально аморфных твердых дисперсий эфавиренза-поливинилпирролидона, хранящихся при контролируемой температуре и относительной влажности. Экспериментальные измерения были подогнаны под новую кинетичесую модель для оценки константы скорости рекристаллизации и микроскопической геометрии роста кристаллов. Новая кинетическая модель использовалась для иллюстрации определяющих факторов стабильности аморфных твердых дисперсий. Было обнаружено, что температура влияет на рекристаллизацию эфавиренза по Аррениусу, в то время как константа скорости рекристаллизации, как было показано, линейно увеличивается с относительной влажностью. Содержание полимера значительно ингибировало процесс рекристаллизации, увеличивая энергию активации кристаллизации и уменьшая равновесную кристалличность. Новая кинетическая модель была подтверждена хорошим согласием между модельными соответствиями и экспериментальными измерениями. Небольшое увеличение поливинилпирролидона привело к существенному повышению стабильности аморфной твердой дисперсии эфавиренза. Новая установленная кинетическая модель дала более точные прогнозы, чем уравнение Аврами.