Американский журнал доставки лекарств и терапии Открытый доступ

Абстрактный

Физическая стабильность и кинетика кристаллизации лекарственных средств в аморфных твердых дисперсиях

Габриэле Садовски

Высокоэффективные фармацевтические препараты постоянно выявляются в ходе (био)медицинских исследований, с высоким потенциалом для лечения тяжелых заболеваний цивилизации. Однако такие препараты часто демонстрируют очень низкую растворимость в воде (и, следовательно, в биорелевантных средах). Поскольку они имеют тенденцию кристаллизоваться во время хранения или после введения, их нельзя использовать для разработки фармацевтических препаратов будущего поколения. Поэтому около 80% перспективных препаратов, которые в настоящее время разрабатываются, так и не становятся лекарствами. Существует несколько подходов к повышению биодоступности лекарств. Большинство из них направлены на формулирование препарата в менее стабильной, но лучше растворимой модификации, которая должна стабилизироваться с помощью вспомогательных веществ, например полимеров. Однако найти правильный вспомогательный компонент для данного препарата довольно сложно, и сегодня обычно устанавливают методом «проб и ошибок» с помощью дорогостоящих высокопроизводительных методов скрининга. Это приводит к огромным затратам на разработку передовых формулировок, а когда не удается найти подходящую формулировку, это даже препятствует применению огромного количества очень перспективных препаратов в медицине. Поскольку фармацевтические составы обычно должны храниться между производством и использованием, необходимо также гарантировать, что их свойства не изменятся в течение этого периода. Это лучше всего обеспечивается, когда они термодинамически стабильны, т. е. при концентрациях препарата ниже растворимости препарата в составе. Последняя в большой степени зависит от вида препарата и вспомогательных веществ, температуры и относительной влажности. Будет показано, что влияние влажности на растворимость препарата в АСД, а также на их кинетическую стабильность можно предсказать с помощью термодинамических моделей (1-3, 5).

Это дает информацию о том, кристаллизуется (дестабилизируется) ли АСД во влажных условиях или нет. Однако исследование кинетики кристаллизации обычно выполняется с помощью трудоемких долгосрочных экспериментов с повторяющимися исследованиями кристалличности, например, с помощью рентгеновской дифракции. Поэтому в этой работе будет также продемонстрировано, что кинетика кристаллизации лекарственных средств в АСД может быть определена только на основе простых измерений сорбции воды в сочетании с современным термодинамическим моделированием растворимости лекарственных средств в полимерах во влажных условиях. Последнее позволяет учитывать взаимное влияние сорбции воды и кристаллизации лекарственных средств в АСД и, таким образом, одновременно прогнозировать количество поглощенной воды и кристаллизованного лекарственного средства. Таким образом, знание экспериментальной сорбции воды как функции времени напрямую обеспечивает кристалличность АСД без необходимости дополнительных рентгеновских измерений. Аморфные твердые дисперсии (АСД) широко используются в фармацевтической промышленности для повышения растворимости плохо растворимых в воде лекарственных средств. Однако физическая стабильность остается одним из самых сложных вопросов для разработки формул. Многие факторы могут влиять на физическую стабильность посредством различных механизмов, и поэтому требуется глубокое понимание этих факторов. Небольшое увеличение поливинилпирролидона привело к существенному повышению стабильности аморфной твердой дисперсии эфавиренза. Новая установленная кинетическая модель обеспечила более точные прогнозы, чем уравнение Аврами.

Аморфные твердые дисперсии (ASD) все чаще используются для плохо растворимых фармацевтических соединений в разработке. Эти системы состоят из аморфного активного фармацевтического ингредиента, стабилизированного полимером для получения системы с улучшенной физической и растворяющей стабильностью. ASD обычно рассматриваются как средство улучшения кажущейся растворимости активного фармацевтического ингредиента. В этом обзоре будут обсуждаться методы приготовления и характеристики ASD с акцентом на понимание и прогнозирование стабильности. Будет подчеркнуто теоретическое понимание пересыщения и прогнозирование эффективности in vivo. Кроме того, будет представлено резюме доклинических и клинических разработок, чтобы дать читателю понимание рисков и основных подводных камней при разработке ASD. Использование аморфных твердых дисперсий является интересной стратегией для повышения биодоступности плохо растворимых лекарств путем улучшения их скорости и степени растворения. Недостаточное понимание физической химии и их поведения in vivo по-прежнему препятствует полному прорыву в фармацевтической промышленности