Исследования генов и белков Открытый доступ

Абстрактный

Постзиготическая мозаичная мутация в нормальной ткани у пациентки с раком молочной железы

Рён Нам Ким

Несмотря на то, что многочисленные предыдущие исследования пролили новый свет на соматические драйверные мутации в раковых тканях, механизм злокачественной трансформации нормальных тканей в раковые, вызванный мутацией, по-прежнему остается загадочным. В ходе этого исследования мы провели полноэкзомный анализ парных нормальных и раковых образцов от 12 пациентов с карциномой, чтобы выяснить постзиготическую мозаичную мутацию, которая может предрасполагать к канцерогенезу молочной железы. Мы обнаружили постзиготическую мозаичную мутацию PIK3CA p.F1002C с 2% вариантной аллельной фракцией (VAF) в нормальной ткани, чей соответствующий VAF во время соответствующей ткани карциномы увеличился на 20,6%. Такое расширение вариантной аллельной фракции в соответствующей раковой ткани может указывать на мозаичную мутацию в связи с причинной связью, лежащей в основе канцерогенеза молочной железы.
Постзиготическая мозаичная мутация оценивается как вредная с помощью хорошо зарекомендовавших себя программ аннотации вариантов, SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred, LRT_pred, utationTaster_pred, PROVEAN_pred, fathmm.MKL_coding_pred, MetaSVM_pred и MetaLR_pred. Кроме того, у этих пациентов мы обнаружили 61 вредную и патогенную мутацию, включая 22 мутации stop-gain, 12 мутаций с сайтом сплайсинга, 13 мутаций со сдвигом рамки и семь не синонимичных мутаций. Выполняя анализ мутационной сигнатуры, мы идентифицировали три мутационные сигнатуры, лежащие в основе канцерогенеза молочной железы, включая APOBEC цитидиндезаминазу и дефектную репарацию несоответствий ДНК.
В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что в дополнение к соматическим драйверным мутациям постзиготическая мозаичная мутация также может быть критической целью, которая заслуживает предварительного внимания при установлении причин, лежащих в основе канцерогенеза молочной железы в предстоящем будущем. Растущие теоретические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что геномы как нормальных, так и раковых клеток подвержены постоянным изменениям в результате ошибок копирования во время репликации, дефектов сегрегации хромосом во время митоза и прямых химических атак со стороны активных форм кислорода. Метод клеточной генетической диверсификации начинается во время эмбрионального развития и продолжается на протяжении всей жизни, что приводит к явлению соматического мозаицизма. Новая информация о генетическом разнообразии клеток, составляющих организм, заставляет нас пересмотреть преобладающие концепции этиологии и патогенеза рака.
Здесь я предполагаю, что постепенно ухудшающаяся микросреда («почва») порождает раковое «семя» и способствует его развитию. Cancer Res; 78(6); 1375–8. ©2018 AACR. Так же, как ничто не способствовало расцвету физики, как война, ничто не стимулировало развитие биологии, как рак. Беспрецедентные интеллектуальные и материальные усилия, вложенные в борьбу с продолжающейся пандемией рака, значительно обогатили наше понимание фундаментальных процессов жизни и, следовательно, организации живой клетки. Что касается онкологии, то было установлено, что «рак может быть болезнью генов», генетическая нестабильность которой является движущей силой канцерогенеза и ключевой особенностью опухолевых клеток, что основано на идее о том, что геном традиционной клетки обычно стабилен.
Однако недавние данные противоречат этому представлению, поскольку, по-видимому, физическое тело представляет собой мозаику, состоящую из триллионов генетически различных клеток, до такой степени, что две идентичные клетки вряд ли можно найти. Такое удивительное генетическое разнообразие часто объясняется постоянным, пожизненным воздействием на клетки человека множества мутагенов, возникающих как внутри организма, так и в окружающей среде, что заканчивается соматическим мозаицизмом, экстремальная форма которого проявляется в опухолях. В связи с этим генетическую нестабильность нельзя считать исключительным свойством раковых клеток, а свойством, присущим всем или любым соматическим клеткам, в некоторой степени, что делает ее
Эта работа частично представлена ​​на 10-й Международной конференции по геномике и молекулярной биологии, 21–23 мая 2018 г. Барселона, Испания

необходимой для пересмотра многочисленных общепринятых фундаментальных концепций в онкологии.
В частности, явление генетического мозаицизма заставляет нас рассматривать канцерогенез как коллективную, а не индивидуальную
«вину» и возлагать вину на все клеточное сообщество, а не на одну клетку. В этой перспективе я обсуждаю стохастические изменения, происходящие только в геноме соматических клеток, а не запрограммированный мозаицизм зародышевых и иммунных клеток.