Журнал ВИЧ и ретровируса Открытый доступ

Абстрактный

Регуляция диверсификации и созревания аффинности антител

Томас Грундстром

B-лимфоциты могут модифицировать свои гены иммуноглобулинов (Ig) для генерации антител с новым изотипом и повышенной аффинностью. Цитидиндезаминаза, индуцированная активацией (AID), является ключевым мутагенным ферментом, который инициирует эти процессы. Как соматическая гипермутация (SH) и рекомбинация переключения класса (CSR) нацеливаются и регулируются, чтобы понять, как мы получаем хорошие антитела. Транс-действующие факторы, опосредующие специфическое нацеливание AID и, следовательно, SH и CSR, оставались неясными. То, как рекрутируется AID, все еще оставалось большой загадкой. Мы показываем, что мутантный фактор транскрипции E2A с дефектным ингибированием белком-сенсором Ca2+ кальмодулином приводит к снижению рецептора B-клеток (BCR), IL4- плюс лиганд CD40, стимулированного CSR к IgE. Показано, что AID находится вместе с факторами транскрипции E2A, PAX5 и IRF4 в комплексе на ключевых последовательностях локуса Igh в активированных мышиных селезеночных B-клетках. Кальмодулин показывает близость с ними после стимуляции BCR. Показано, что прямые белок-белковые взаимодействия обеспечивают образование комплекса. Сигнализация BCR снижает связывание белков с некоторыми целевыми сайтами в локусе Igh, а резистентность E2A к кальмодулину блокирует это снижение. Таким образом, E2A, AID, PAX5 и IRF4 являются компонентами комплекса CSR и SH, который связывание кальмодулина перераспределяет в локусе Igh. Мы также представляем, что инициация диверсификации антител приводит к образованию мутасомы, комплекса между многими белками, которые обеспечивают восстановление с высокой частотой ошибок урацилов, производимых AID на генах Ig, но не на большинстве других генов. Мы также показываем, что активация BCR, которая сигнализирует об окончании успешного SH, снижает взаимодействия между некоторыми белками в комплексе и увеличивает другие взаимодействия в комплексе с различной кинетикой. Кроме того, мы показываем повышенную локализацию белков, связанных с SH и CSR, на переключаемых участках локуса Igh при SH/CSR и что сигнализация BCR дифференциально изменяет локализацию.

Примечание: эта работа была представлена ​​на совместном мероприятии 22 ^-й Международной конференции по иммунологии и эволюции инфекционных заболеваний и 12 ^-й Международной конференции по тканевой инженерии и регенеративной медицине, которые состоялись 10–11 мая 2018 г. во Франкфурте, Германия.