रीता टुर्नाटुरी
ओपिओइड एनाल्जेसिक्स, जैसे कि मॉर्फिन, मुख्य रूप से म्यू ओपिओइड रिसेप्टर (MOR) के माध्यम से एनाल्जेसिक प्रभाव उत्पन्न करते हैं, जिनकी सक्रियता न केवल एनाल्जेसिक प्रभाव को निर्धारित करती है, बल्कि अवांछित दुष्प्रभावों का परिणाम भी देती है। यद्यपि तीव्र गंभीर दर्द के प्रबंधन के लिए अपरिहार्य है, लेकिन शास्त्रीय एनाल्जेसिक्स सूजन और तंत्रिका संबंधी दर्द के उपचार के लिए असफल हैं। मल्टीटार्गेट MOR/डेल्टा ओपिओइड रिसेप्टर (DOR) एगोनिस्ट, प्रीक्लिनिकल मॉडल में कम साइड-इफेक्ट इंडक्शन के साथ सहक्रियात्मक एंटीनोसिसेप्टिव गतिविधि दिखाते हुए, क्रोनिक दर्द उपचार में डिफ़ॉल्ट को दूर करने की रणनीति का प्रतिनिधित्व करते हैं।
इस संदर्भ में, हमने मल्टीटार्गेट MOR/DOR लिगैंड LP2 की पहचान की, जिसकी विशेषता उच्च MOR (K i = 1.08 nM) और DOR (K i = 6.6 nM) आत्मीयता है, जो इन रिसेप्टर्स (IC 50 MOR = 21.5 nM और IC 50 DOR = 4.4 nM) के विरुद्ध एगोनिस्ट प्रोफ़ाइल से जुड़ी है। टेल फ़्लिक टेस्ट में, LP2 ने लंबे समय तक चलने वाला एंटीनोसाइसेप्शन नालोक्सोन-रिवर्स (ED 50 का 0.9 mg/kg ip) (2) बनाया। इन साक्ष्यों के आधार पर, हमारे प्रयास यह प्रदर्शित करने पर केंद्रित थे कि क्या LP2 मल्टीटार्गेट प्रोफ़ाइल लगातार दर्द की स्थिति के लिए उपयोगी हो सकती है। इस प्रकार, LP2 का मूल्यांकन क्रोनिक कॉन्स्ट्रिक्शन इंजरी (CCI) (3) द्वारा प्रेरित न्यूरोपैथिक दर्द के एक मॉडल और इन्फ्लेमेटरी दर्द (फॉर्मेलिन टेस्ट) (4) के एक मॉडल में किया जाता है। इसके अलावा, LP2 (चित्र 1) के 2R- और 2S- डायस्टेरियोइसोमर्स को ड्रग-ओपिओइड रिसेप्टर इंटरैक्शन (5) में 6,7-बेंजोमोर्फन स्कैफोल्ड के N- प्रतिस्थापन पर स्टीरियोसेंटर की भूमिका की जांच करने के लिए संश्लेषित किया गया था। उनके औषधीय प्रोफाइल की एक दूसरे से और LP2 से तुलना की गई। विशेष रूप से, 2S-LP2 ने इन विट्रो फंक्शनल प्रोफाइल के अनुरूप LP-2 की तुलना में एक बढ़ा हुआ एंटीनोसिसेप्टिव प्रभाव दिखाया। इसके अलावा, 2S-LP2 ने G-प्रोटीन सिग्नलिंग के लिए कार्यात्मक चयनात्मकता और कम β-अरेस्टिन 2 भर्ती के साथ एक पक्षपाती MOR/DOR एगोनिस्ट का परिणाम दिया, जो क्रोनिक दर्द की स्थिति के प्रबंधन में एक प्रभावशीलता प्रोफ़ाइल है (6)।
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