Журнал болезни Альцгеймера и деменции Открытый доступ

Абстрактный

Болезнь Альцгеймера, вызванная стрессом

Грегори Йе, Мэтью и Р. Чепмен и Вейчен Чжоу

Болезнь Альцгеймера (БА) — это нейродегенеративное заболевание, которое является как прогрессирующим, так и смертельным. Клинические испытания, сосредоточенные на патогенных гипотезах внеклеточной/внутриклеточной агрегации белков, вызванной окислительным стрессом или другими экологическими воздействиями, недавно потерпели неудачу. В этой статье мы представляем крупный и счастливый случай пациента с БА. Это первый случай наблюдения за одним пациентом на протяжении более 32 лет, когда признаки болезни Альцгеймера появлялись и исчезали много раз. В пяти эпизодах экстремального стресса были обнаружены симптомы стресса, приводящие к различным заболеваниям, таким как потеря памяти, атрофия мозга, высокое кровяное давление, воспаления, снижение иммунитета и т. д., что позволяет предположить, что заболевание вызвано стрессом. Семь ежедневных антистрессовых стратегий были введены как часть антистрессового образа жизни. Мы обнаружили связь между стрессом/гормонами стресса и напряжением/воздействием гормонов стресса, а также пути, ведущие к молекулярному механизму, вызванному стрессом, который объясняет токсичные свободные радикалы (оксиданты) и Aβ и Tau (антиоксиданты). Наш механизм может быть распространен на другие нейродегенеративные расстройства, включающие реакции белкового стресса, такие как болезнь Паркинсона и альфа-синклиналь. Болезнь Альцгеймера вызвана постепенным накоплением амилоидного пептида (Aβ) и последующей дегенерацией нейронов в областях мозга, участвующих в обучении и памяти, из-за изменений в мозге, которые происходят по мере старения людей. Два фактора, которые, как полагают, способствуют нейронной дисфункции и дегенерации при AD, - это повышенный окислительный стресс и повышенная продукция нейротоксичных стилей Aβ. Изменения в липидном обмене также могут играть роль в AD, поскольку опасность AD страдает от наследования различных изоформ аполипопротеина E, изменения в метаболизме холестерина могут влиять на продукцию Aβ в клеточной культуре и in vivo, а лекарства, которые снижают уровень холестерина, могут снизить опасность AD. Однако непосредственная связь между изменениями в метаболизме холестерина и других мембранных липидов при болезни Альцгеймера не установлена, и неизвестно, могут ли такие липидные изменения приводить к нейронной дисфункции и смерти, и каким образом. Мембранные микродомены, богатые холестерином и сфинголипидами, играют важную роль в различных клеточных сигнальных путях. Сфингомиелин может быть основным источником церамидов, липидных медиаторов, которые образуются при расщеплении сфингомиелина сфингомиелиназами, ферментами, активируемыми воспалительными цитокинами, и окислительным стрессом. Церамиды играют важную роль в регуляции ряда физиологических процессов, включая пролиферацию и дифференциацию клеток, а также своего рода запрограммированную смерть, называемую апоптозом. В настоящем исследовании мы документируем значительное увеличение уровней мембрано-ассоциированного окислительного стресса, длинноцепочечных церамидов и свободного холестерина в клетках мозга во время нормального старения у мышей, у пациентов с болезнью Альцгеймера и в нейронах, подвергшихся воздействию Aβ.Внутриклеточное накопление церамидов и холестерина, а следовательно, и нейротоксичность Aβ, будут блокироваться α-токоферолом и низкомолекулярным ингибитором продукции церамидов, что свидетельствует о возможном терапевтическом эффекте агентов, которые фокусируются на метаболизме сфинголипидов при болезни Альцгеймера.