Журнал ВИЧ и ретровируса Открытый доступ

Абстрактный

Транскриптомные биомаркеры фатального воспалительного синдрома восстановления иммунитета

Ирина Сент-Луис и Хешам Мохей

B ackground : Криптококкоз-ассоциированный ВСВИ (С-ВСВИ) поражает 20% ВИЧ-инфицированных пациентов с криптококковым менингитом (КМ) после начала антиретровирусной терапии (АРТ). Часто заканчивается летальным исходом. Целью данного исследования является выявление транскриптомных биомаркеров в периферической крови, которые связаны с развитием С-ВСВИ или смертью среди пациентов с КМ, включенных в исследование COAT.

Результаты : Мы идентифицировали двенадцать воспалительных иммунных путей, которые были активированы на исходном уровне и предсказывали фатальный C-IRIS, включая интерфероны типа 1, компоненты киназ стрессового ответа и сигнализацию острой фазы ответа. Активация транскриптов биомаркеров, участвующих во врожденном иммунитете (сигнализация инфламмасомы и Toll-подобного рецептора), наблюдалась во время события C-IRIS в группе выживших, и многие из этих же транскриптов были активированы до еще более высоких уровней в группе фатального C-IRIS. Мы также обнаружили, что у пациентов, умерших от других причин, наблюдалась тенденция к низкой экспрессии различных генов, кодируемых путями HLA, Th1 и Th2, но активация PD1/PDL1 и молекул острой фазы ответа, что отражает тяжелую иммуносупрессию и плохой клиренс антигена. Влияние времени начала АРТ показало, что раннее начало АРТ у выживших после C-IRIS показало более резкий сдвиг экспрессии провоспалительных генов, чем у выживших после C-IRIS из группы отсроченной АРТ, что может подвергать пациентов риску развития C-IRIS. Во время фатальных событий C-IRIS многочисленные транскрипты в путях fMLP, Rho/GPCR, HMGB1 были повышены в результате тяжелого системного окислительного стресса. Эти пути частично перекрываются между фатальной группой C-IRIS и группой смерти без C-IRIS.

Выводы : Сверхактивированная врожденная иммунная система через окислительный стресс, генерируемый активированными нейтрофилами, в дополнение к TLR/инфламмасоме, приводит к чрезмерному воспалению и фатальному исходу. Эта информация может дать представление о молекулярных драйверах фатального C-IRIS и может дать информацию для будущих разработок диагностических тестов или направить целевые методы лечения.