Журнал клинической эпигенетики Открытый доступ

Эпигенетика и диагностика рака

Эпигенетические изменения в раковых клетках не только открывают новые мишени для лекарственной терапии, но и открывают уникальные перспективы для диагностики рака. Три основных подхода к оценке эпигенетического состояния отдельных локусов генов заключаются в том, чтобы (1) измерить экспрессию генов, (2) определить модификации гистонов и состав белков хроматина и (3) проанализировать статус метилирования ДНК промотора. Иммунопреципитация хроматина оказалась чрезвычайно полезным исследовательским инструментом для анализа состава и модификаций белков хроматина.

Однако он еще не продвинулся настолько, чтобы стать клинически полезным диагностическим методом, в отличие от протеомики сыворотки с помощью масс-спектрометрии, которая быстро развивается в клинических исследованиях. Микроматричный анализ экспрессии генов оказался мощным методом выявления новых подклассов рака и прогнозирования клинического результата или ответа на терапию. Однако анализ экспрессии генов обычно не рассматривается как эпигенетический анализ, отчасти потому, что механистическое понимание регуляции генов развилось в результате исследований транскрипционного контроля с помощью транскрипционных факторов, которые не обязательно включают митотически стабильные эпигенетические изменения, хотя области регуляции генов и эпигенетики достаточно обширны. приближаясь.

Основной интерес к эпигенетике рака как диагностическому инструменту заключается в локализованном эпигенетическом молчании. Использование микрочиповых исследований экспрессии генов для идентификации нетранскрибируемых генов в качестве кандидатов на гиперметилирование CpG-островков промотора имело ограниченный успех, поскольку отсутствие экспрессии генов может быть вызвано другими причинами, помимо эпигенетического молчания. По большей части эпигенетика рака опирается на измерения гиперметилирования ДНК CpG-островков.

Маркеры метилирования ДНК используются в диагностике рака как для классификации заболеваний, так и для выявления заболеваний. В качестве инструмента классификации гиперметилирование CpG-островков обычно анализируется на достаточных количествах первичной ткани, такой как образец опухоли, удаленной хирургическим путем.

Статус метилирования ДНК отдельных промоторов генов можно использовать для общего прогноза или для прогнозирования ответа на конкретную терапию. Было множество сообщений, описывающих связь между гиперметилированием отдельных генов и общим клиническим исходом (прогнозом) при различных типах рака. Отдельные маркеры метилирования также связаны с метастазами рака молочной железы.

В частности, метилирование промотора E-кадгерина (CDH1), по-видимому, необходимо для инвазии и метастазирования. Труднее убедительно доказать, что маркер метилирования ДНК является предиктором ответа на конкретную терапию, а не просто общим прогностическим маркером клинического результата, независимо от терапии.

Один из лучших случаев был сделан для гиперметилирования промотора О6-метилгуанинметилтрансферазы (MGMT), что связано с увеличением выживаемости у пациентов с глиомой, получавших алкилирующие агенты. Было показано, что клетки меланомы с приобретенной устойчивостью к противоопухолевому алкилирующему соединению фотемустину при повторном воздействии препарата in vitro реактивировали ген MGMT.